Nuovi farmaci per sconfiggere il mieloma multiplo e la leucemia linfatica cronica

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Il Prof. Corradini, Direttore del Dipartimento di Oncologia ed Emato-oncologia dell’Università degli Studi di Milano, ci parla dei passi avanti fatti dalla ricerca

Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce le plasmacellule, una componente molto importante del sistema immunitario, mentre la leucemia linfatica cronica è una neoplasia ematologica dovuta ad un accumulo di linfociti nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza). A parlarcene il Prof. Paolo Corradini, Direttore del Dipartimento di Oncologia ed Emato-oncologia dell’Università degli Studi di Milano, nonché Direttore del Dipartimento di Ematologia ed Onco-Ematologia Pediatrica della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori e Direttore della Struttura Complessa di Ematologia – Trapianto Midollo Osseo.

Prof. Corradini ci parli di queste due patologie

Il mieloma multiplo è una malattia neoplastica causata da una proliferazione eccessiva di plasmacellule malate dentro il midollo osseo. In particolare le plasmacellule sono il risultato della maturazione dei linfociti B che, assieme ai linfociti T, rappresentano le due principali tipologie cellulari coinvolte nella risposta immunitaria. Queste normalmente producono gli anticorpi che ci difendono dalle infezioni, ma quando perdono il controllo genetico o più semplicemente “impazziscono”, la loro crescita procede in maniera incontrollata dando origine al tumore. Questa malattia dà dei sintomi prevalentemente legati alle lesioni scheletriche, fino anche a creare delle fratture patologiche, può anche danneggiare il rene. Quindi i sintomi più comuni sono: stanchezza per l’anemia, dolore osseo ed insufficienza renale. Anche la leucemia linfatica cronica (LLC) è una malattia neoplastica, causata però da un accumulo di linfociti nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici. I linfociti sono cellule del sistema immunitario che sorvegliano l’organismo ed attivano le difese nei confronti di microorganismi o cellule tumorali e si distinguono in B o T in base al tipo di risposta che sono in grado di attivare. Nella LLC, uno di questi linfociti (quasi sempre quello B) subisce una trasformazione maligna e produce un clone linfocitario, cioè un insieme di un gran numero di cellule uguali tra loro che non rispondono più agli stimoli di controllo fisiologici e diventano immortali, continuando così a riprodursi ed ad accumularsi nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza). Il sintomo più frequente è la stanchezza, la facilità alle infezioni e poi la comparsa di tumefazioni sottocutanee che sono i linfonodi ingranditi di volume, nella malattia molto avanzata si può avere anche l’ingrossamento di milza e fegato.

Che risultati ha raggiunto la ricerca per cercare di sconfiggere questi tumori?

Il mieloma è una malattia che ha visto un particolare fiorire sia della ricerca genomica, con le tecnologie del nuovo sequenziamento genico, sia delle nuove terapie. Ci sono state scoperte che stanno chiarendo la sua patogenesi, molto complicata a livello di genomica, dalle quali si è appreso che ci sono tantissime lesioni genetiche molto eterogenee, ma che si cominciano a raggruppare in categorie. Lo sforzo attuale è quello di valutare l’andamento clinico dei pazienti in base al gruppo di lesioni genomiche che hanno. I risultati iniziali mostrano che abbiamo dei quadri di mieloma multiplo che hanno degli andamenti prognostici e sopravvivenze molto diversi. Nel campo della ricerca stiamo assistendo a degli avanzamenti molto importanti, tanto che negli ultimi 10 anni, non c’è stata nessuna patologia ematologica ed oncologica, in cui si sia registrato uno sviluppo così importante di nuovi farmaci. Mentre negli anni ’80, la sopravvivenza mediana era di 36 mesi nei pazienti che venivano trattati in maniera aggressiva, adesso la sopravvivenza si è spostata oltre i 7-8 anni. Anche se per ora la malattia è impossibile da eradicare perché la recidiva è un’evenienza molto frequente, la si può comunque controllare bene per un tempo molto lungo. Per decenni il trattamento del mieloma si è basato sulla combinazione di agenti alchilanti, in particolare il melfalan, e steroidi (MP). All’inizio del nuovo millennio tuttavia, con l’introduzione della talidomide, farmaco immunomodulante, e del bortezomib, inibitore del proteasoma (PI), per il trattamento del mieloma multiplo è iniziata una nuova era, quella dei cosiddetti “novel agents”. Due le classi principali protagoniste di questa rivoluzione: quella dei farmaci immunomodulanti (IMiDs) e quella degli inibitori del proteasoma (PI). La talidomide, è stato il primo novel agent a dimostrare un’attività rilevante nel trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo, incrementando le risposte e la sopravvivenza dei pazienti trattati rispetto ai regimi standard, sia in pazienti eleggibili al trapianto che nella popolazione anziana non candidabile a procedura trapiantologica. Analoghi della talidomide, i cosiddetti immunomodulanti di nuova generazione, sono stati successivamente sperimentati nel trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo, sia in fase di recidiva che alla diagnosi. La lenalidomide ha dimostrato maggiore efficacia a confronto con il trattamento a base di solo cortisone in pazienti recidivati. Recentemente, uno studio randomizzato di fase 3 ha dimostrato la superiorità della combinazione lenalidomide-desametasone (Rd) nei confronti di uno dei regimi standard per il trattamento del paziente anziano, ossia melfalan-prednisone-talidomide (MPT). La pomalidomide, IMiD di terza generazione, è stato sperimentato in pazienti recidivati dopo trattamento con lenalidomide e bortezomib, dimostrando una certa efficacia anche in pazienti già esposti ai novel agents e rappresentando quindi una risorsa terapeutica importante per pazienti la cui malattia recidiva dopo l’utilizzo di nuovi farmaci. Un’altra importante classe di novel agents è quella dei PIs. Il primo farmaco appartenente a tale classe impiegato nel trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo è il bortezomib, molecola attualmente utilizzata alla diagnosi, sia in pazienti candidati al trapianto autologo di cellule staminali sia in pazienti anziani, ed alla recidiva. Tuttavia,  nonostante l’elevata efficacia del bortezomib, la somministrazione per via parenterale ed il profilo di tossicità, in particolare la neurotossicità, sia di tipo motoria che sensoriale, hanno promosso la ricerca di nuove molecole appartenenti alla classe dei PIs. Tra queste carfilzomib ed ixazomib, la prima già disponibile e la seconda lo sarà a breve. Tra le nuove e più promettenti molecole in corso di sperimentazione ci sono gli anticorpi monoclonali (MoAbs), i cui target sono per lo più molecole di superficie come CS1 (elotuzumab) o CD38 (daratumumab e SAR650984) che vengono testati sia come agenti singoli sia, soprattutto, in combinazione con i farmaci già approvati al fine di determinare il sinergismo tra molecole con diverso meccanismo d’azione. L’attività delle combinazioni contenenti nuovi farmaci ed anticorpi monoclonali, specie il daratumumab, stanno  danno delle risposte di malattia che non si erano mai viste in precedenza nei pazienti con malattia ricaduta o refrattaria. Ottimi risultati sono stati ottenuti nel trattamento della leucemia linfatica cronica in presenza della delezione cromosomica 17p o della mutazione TP53, con l’impiego degli inibitori di BCR (B Cell Receptor ossia recettore associato alle cellule B). Numerosi studi hanno permesso di evidenziare che, oltre alle mutazioni dei geni oncosoppressori, notoriamente responsabili dello sviluppo di neoplasie, anche alterazioni a carico di diversi passaggi, e quindi di diversi mediatori nella via del segnale indotto da BCR sono responsabili dello sviluppo e mantenimento del clone leucemico. In particolare il BCR signaling è supportato da differenti proteine con attività tirosinchinasica come BTK (BrutonTirosinKinasi), STK (Spleen TirosinKinasi) e Fosfatidilinositolo 3 Kinasi. Negli ultimi anni, numerosi studi pre-clinici prima e clinici successivamente, hanno contribuito a definire le caratteristiche farmacologiche e l’efficacia di molecole e farmaci che agiscono come inibitori selettivi di queste chinasi, sia nella leucemia linfatica cronica che in altre emopatie. Ad oggi, sono disponibili due farmaci: Ibrutinib e Idelalisib. Sono autorizzati dalla Commissione Europea del farmaco, e sono indicati nei pazienti adulti che hanno fallito terapie precedenti o che hanno alterazioni del cromosoma 17 o mutazioni del gene p53. Una vera forma di medicina di precisione, infatti i risultati con queste molecole nei pazienti con delezione del cromosoma 17 sono assolutamente superiori ad ogni tipo di chemio-immunoterapia. Vi è poi un ulteriore farmaco dotato di grande efficacia che è il Venetoclax. Per ora però non è ancora in commercio in Italia, ma dovrebbe arrivare a breve. Il medicinale è stato approvato anche in assenza di delezione 17p o mutazione di p53, per pazienti adulti che hanno fallito sia la chemio-immunoterapia che la terapia con un inibitore della via del recettore dei linfociti B. Venetoclax è un inibitore orale della proteina BCL-2 (B-cell lymphoma-2) ed è in fase di studio per diverse tipologie di tumore. La proteina BCL-2 impedisce l’apoptosi, ossia la morte programmata, di alcune cellule, fra cui i linfociti, e può essere sovraespressa in varie forme tumorali.

Prof. Paolo Corradini

Cattedra di Ematologia Università degli studi di Milano Struttura Complessa di Ematologia Fondazione IRCCS – Istituto Nazionale dei Tumori

Via G Venezian, 1 – 20133 Milano
Segreteria: 02.23902343
paolo.corradini@unimi.it

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