La ricerca sta facendo passi da gigante e con l’avvento di  tecnologie innovative, nei prossimi anni potrebbero aprirsi nuovi e importanti scenari dal punto di vista sia diagnostico che terapeutico

Le nuove tecnologie spingeranno la ricerca e saranno fondamentali per la diagnostica molecolare dei GIST. A parlarcene  il Prof. Bruno Vincenzi, Profes­sore Ordinario di Oncologia presso il Policlinico Universitario Campus Bio-Medico di Roma. “In un’ottima di personalizzazione del trattamento attraverso l’identificazione di specifiche mutazioni è possibile identificare il migliore trattamento possibile in pazienti affetti da GIST. Pur essendo ancora in una fase sperimentale anche la ricerca di mutazione su sangue circolante, la così detta biopsia liquida, potrà contribuire a decidere “dinamicamente” il migliore percorso terapeutico nel singolo paziente.

Cosa sono i GIST?

“Il termine GIST sta per Tumore Stromale Gastrointestinale e rappresentano una patologia e di recente identificazione, la cui diagnosi veniva spesso confusa con altre patologie, sia benigne che maligne. Dal punto di vista classificativo i GIST appartengono alla macro-famiglia dei Sarcomi ed originano dalle cellule interstiziali di Cajal; queste cellule svolgono un’importante funzione di “pacemaker” dell’apparato gastrointestinale, in quanto la loro depolarizzazione causa la contrazione della tonaca muscolare liscia dello stomaco e dell’intestino alla base dei movimenti peristaltici. Sembra strano, ma una malattia di recente identificazione, grazie a un’approfondita conoscenza biologica, rappresenta uno dei modelli più rappresentativi di medicina di precisione oncologica. A partire dal 2000 il loro trattamento è passato dalla chemioterapia standard utilizzata per i sarcomi, a una terapia molecolare grazie all’identificazione di quelle che sono le basi molecolari che determinano la cancerogenesi e la progressione tumorale dei GIST. Le mutazione che più frequentemente caratterizzazione questa malattia sono a carico di due geni: il KIT ed il PDGFRalfa. Grazie proprio alla scoperta di questo evento biologico, all’alba del nuovo millennio è stato introdotto nella pratica clinica un farmaco che inizialmente ea stato studiato per la leucemia mieloide cronica e che ha rivoluzione completamente il panorama terapeutico di questa patologia. Questo farmaco si chiama Imatinib e rappresenta ancora oggi il farmaco di prima linea per questa malattia. Tuttavia nel corso degli anni, grazie ancora una volta al miglioramento delle conoscenze sulla biologia di questa malattia ed alla ricerca clinica il panorama terapeutico si è arricchito di almeno altri quattro farmaci il cui utilizzo è ottimizzato dall’identificazione di specifiche mutazioni”.

Quali farmaci vengono utilizzati per il trattamento?

“come anticipato l’Imatinib rappresenta ancora oggi il farmaco di riferimento in prima linea metastatica. Tuttavia in ottima di personalizzazione del trattamento la ricerca di specifiche mutazione del gene cKIT, ad esempio, consente di identificare il dosaggio ottimatale di Imatinib in prima linea. Entrando, nello specifico, quando abbiamo una mutazione dell’esone 11 del gene c-KIT il farmaco può essere utilizzato al dosaggio standard di 400 mg, mentre se la mutazione si situa a livello dell’esone 9 è necessario raddoppiare il dosaggio per avere la massima efficacia del farmaco. Inoltre, grazie a studi di ricerca traslazionale, sono state identificate anche mutazioni di resistenza secondaria o aquisita. Queste mutazioni sono responsabili della resistenza al farmaco dopo un variabile periodo di esposizione al farmaco stesso. Queste mutazione sono in genere sempre a carico di differenti tratti del gene cKIT. Alcune mutazioni come quelle a carico dell’esone 13 o dell’esone 14, mantengono una certa sensibilità ad altri farmaci come ad esempio il Sunitinib, mentre mutazioni a carico dell’esone 17 e dell’esone 18 sono resistenti a tutti i farmaci attualmente disponibili ma  si caratterizzano per una particolare sensibilità al Ripretinib. Questo ultimo farmaco, in particolare, si è affacciato recentemente nel panorama terapeutico dei GIST ed è ha arricchito le opzioni terapeutiche per una fetta di pazienti affetti da GIST che oltre la terza linea di trattamento erano orfani di opzioni terapeutiche attive. Sulla base delle conoscenze approfondite del meccanismo d’azione del farmaco e sulla base dei risultati di uno studio traslazione, il l’efficacia i Ripretinib in seconda linea verrà valutata grazie ad uno studio specifico di confronto Sunitinib selezionando i pazienti attraverso l’identificazione di mutazioni di resistenza secondaria grazie alla tecnologia della biopsia liquida. Tutti questi esempi sottolineano come negli ultimi anni, la ricerca di laboratorio e traslazionale abbia fornito elementi essenziali che possono essere tradotti in benefici per il paziente, oltre ad essere sicuramente di estrema importanza per medici o ricercatori relativamente alla comprensione della biologia di questa malattia”.

Quanto possono aiutare le nuove tecnologie nella prevenzione e nelle diagnosi?

“Per quanto riguarda la prevenzione, lo screening si applica a patologie ad alta incidenza. Per i tumori rari, come nel caso dei GIST, attualmente non è possibile ipotizzare un efficace percorso di prevenzione. Le metodiche di screening possono essere applicate quando risultano sostenibili e quando siano in grado di intercettare un buon numero di pazienti. I sarcomi, a cui appartengono anche i GIST, sono tuori rari,  la cui incidenza è inferiore a sei casi ogni 100mila abitanti all’anno,. Inoltre i GISt sono una patologia che può coinvolgere tutti i distretti del tratto gastrointestinale, che per essere esplorati richiederebbero diverse procedure diagnostiche. Un discorso a parte merita il problema della diagnosi anatomopatologica. A causa della loro rarità i GIST possono esser confusi con altre patologie oncologiche e per tale ragione non trattati secondo i migliori standard terapeutici. Un revisione istopatologica, specialmente in quadri non univoci, si rende pertanto essenziale e questo può essere effettuato solo in centri con esperienza maturata negli anni per la specifica patologia.”

Esiste una rete che supporta questi percorsi?

“In Italia grazie alla Rete Nazionale Tumori Rari, ai pazienti affetti da sarcomi e GIST viene assicurato un percorso diagnostico-terapeutico di altissimo livello qualitativo. Chiaramente, anche per una questione di sostenibilità è difficile pensare che i livelli di eccellenza siano raggiungibili in tutti i centri oncologici italiani. Pertanto la rete dei tumori rari si è prefissa l’obiettivo di identificare centri Hub e Spoke, per cercare di ottimizzare il livello di cura a tutti i pazienti, limitando contemporaneamente la migrazione sanitaria. A livello sovranazionale, inoltre, è stata istituita la Rete Europea per i Tumori Rari Solidi dell’Adulto EURACAN (European Network for Rare Adult Solid Cancer). Tramite questo network si mettono in collegamento gli operatori sanitari nei diversi Paesi europei condividendo conoscenze, esperienze, iniziative e risorse. La rete EURACAN funge inoltre da punto di contatto tra le diverse realtà nazionali, facilitando in questo modo lo sviluppo di progetti di ricerca sia clinica che traslazionale.”