Il Prof. de Braud, Direttore del Dipartimento di Medicina Oncologica dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ci parla dei processi di sviluppo dei nuovi farmaci

Il Dipartimento di Medicina Oncologica dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, coordina l’assistenza e la ricerca clinica relative alla cura dei tumori solidi dell’adulto. Al suo interno ha 4 divisioni: oncologia medica, tumori di testa e collo, sarcomi e tumori rari, day hospital e terapia ambulatoriale oncologica. A dirigere l’intero Dipartimento e la divisione di Oncologia Medica, il Prof. Filippo de Braud.

Prof. de Braud di cosa si occupa la Struttura Complessa di Medicina Oncologica che dirige?

Nella divisione di Oncologia Medica ci occupiamo di sperimentazione clinica e traslazionale nei tumori solidi, con particolare attenzione ai tumori polmonari, del tratto gastroenterico (stomaco, pancreas, vie biliari e colon retto), ai tumori neuroendocrini, al melanoma, al tumore della mammella ed a quelli del tratto urogenitale. Inoltre eseguiamo studi clinici di Fase 1, ossia il primo passo dello sviluppo di nuovi farmaci in cui c’è spesso il primo accesso al trattamento dell’uomo. La novità di questo tipo di studi ai nostri giorni è che non si tratta più solo di stabilire la definizione delle dosi e delle possibili tossicità, ma si associano molti altri studi biologici per scoprire nuovi target terapeutici e come superare i meccanismi di resistenza ai farmaci. Una delle grandi aree in cui ci stiamo muovendo è l’immunoterapia. Solo l’anno scorso abbiamo trattato con i nuovi immunoterapici più di 300 pazienti.

Che cos’è l’immunoterapia?

Quella nuova, nata negli ultimi 10-15 anni, è un trattamento con anticorpi monoclonali che servono ad inibire quei processi che solitamente utilizzano le cellule normali per difendersi dall’autoimmunità. Infatti, le tumorali, che sono derivate dalle stesse cellule normali, utilizzano questi meccanismi per inibire una reazione immunitaria contro loro stesse. Noi abbiamo imparato ad utilizzare questo sistema studiando le malattie autoimmuni. Il nostro sistema immunitario è molto complesso e composto da tanti tipi di cellule che hanno tutte una funzione specifica. Quelle che hanno il compito di aggredire i “nemici” si chiamano Linfociti T; se una cellula tumorale è riconosciuta come ostile questi accorrono per aggredirla, ma l’attacco può fallire se la cellula tumorale o quelle del microambiente che la circonda, spengono alcuni “interruttori” sui Linfociti T rendendoli innocui. Noi con degli anticorpi riusciamo a neutralizzare questo sistema ed a riattivare la capacità di reagire dei nostri linfociti. Alcuni di questi farmaci sono già in commercio per la cura del melanoma e dei tumori polmonari e lo saranno a breve anche per le neoplasie del rene e del distretto cervicofacciale. Nonostante i buoni risultati non ci possiamo ritenere soddisfatti perché dobbiamo ancora risolvere i problemi conseguenti a quando un tumore non sia riconosciuto dal sistema immunitario oppure quando i Linfociti T non riescono a superare le barriere che difendono la massa tumorale. La nostra divisione al momento ha attivi più di 50 protocolli di immunoterapia.

Oltre all’immunoterapia state effettuando qualche altro tipo di ricerca?

L’altro grande campo di ricerca è quello dei meccanismi di resistenza. Mentre l’immunoterapia va a colpire un sistema più che una malattia e quindi va a rafforzare la normale reazione dell’organismo, in altri casi noi vogliamo colpire direttamente la cellula tumorale che è guidata nella sua crescita da un’alterazione molecolare. Per far questo cerchiamo di trovare il gene responsabile di quel danno che permette alla cellula tumorale di crescere, in modo da togliergli energia ed impedire la trasmissione del segnale di crescita. Un valido aiuto sono i farmaci detti inibitori delle tirosin-chinasi, entrati in commercio ormai da molti anni. Quindi la combinazione di farmaci e lo studio dei meccanismi di resistenza ai farmaci biologici è l’altra grande area di ricerca che implica lo studio biologico della malattia attiva (cioè in progressione al trattamento) e richiede di sottoporre il paziente che ha una malattia in progressione a nuove biopsie. Questo perché ci siamo resi conto che l’evoluzione di un tumore è un fenomeno dinamico ed i meccanismi di sensibilità e resistenza sono anch’essi dinamici, per cui se vogliamo curare la malattia dobbiamo avere una fotografia della stessa nel momento preciso in cui la vogliamo curare, monitorandone i cambiamenti nel tempo. Per questo ci dobbiamo dotare di tecniche sempre più innovative e sofisticate ma poco invasive, tra queste la più promettente è l’analisi del DNA circolante. Poiché le cellule tumorali apoptotiche od in necrosi liberano frammenti di DNA nel torrente ematico, e questo correla con lo stadio del tumore e con la prognosi, la biopsia liquida può rappresentare una fonte di DNA ottimale, in grado di offrire le medesime informazioni di quello tissutale, comprendendo il profilo genetico sia della lesione primaria, sia delle metastasi.